人體仿生微生理系統(tǒng)（類有機體）

類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)--- HUMIMIC

類器官是指在結(jié)構(gòu)和功能上都類似來源器官或組織的模擬物，通過取特定器官的干細(xì)胞（iPS/ES），或者利用人的多能干細(xì)胞定向誘導(dǎo)分化，能獲得微型的器官樣的三維培養(yǎng)物，在體外模擬人體器官發(fā)育過程。

類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)—HUMIMIC是一種微流控微生理系統(tǒng)平臺，能夠維持和培養(yǎng)微縮的類器官，模擬其各自的全尺寸對應(yīng)器官的生物學(xué)功能和生物的主要特征，如生物流體流動，機械和電耦合，生理組織與流體、組織與組織的比例。

德國TissUse GmbH公司致力于建設(shè)"多器官芯片"技術(shù)平臺，是技術(shù)的多器官串聯(lián)芯片、人體芯片（人體仿生微生理系統(tǒng)）方案的供應(yīng)商。TissUse GmbH公司創(chuàng)始人，Prof. Dr. med. Uwe Marx教授是德國柏林工業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)生物技術(shù)系的榮譽教授，在人體微生理研究領(lǐng)域開創(chuàng)性地提出了多器官芯片系統(tǒng)方案的理論，專注于人體芯片的技術(shù)開發(fā)，并將該技術(shù)轉(zhuǎn)化為制藥和化妝品行業(yè)的決策工具。他提出了人體芯片的概念，即在芯片上生成微縮的、無意識、無感官的人體等效物，即“芯片上的人體human-on-a-chip"，并創(chuàng)造性的提出了“類有機體Organismoid"的理論。

Uwe Marx教授分別于 2015 年、2019 年和 2023 年主辦了三次 MPS 業(yè)內(nèi)的CAAT 研討會，并于 2023 年 6 月在柏林主辦了第二屆 MPS 世界峰會。

Uwe Marx教授在德國柏林夏里特大學(xué)、萊比錫大學(xué)和柏林工業(yè)大學(xué)工作了35年，期間發(fā)表了200多篇行業(yè)評審論文和多篇著作。他曾擔(dān)任德國政府多項生物技術(shù)研究計劃的評審員。Uwe Marx教授始終專注于創(chuàng)新生物制藥產(chǎn)品和技術(shù)平臺的發(fā)明和實施。免疫毒素、人類單克隆抗體、干細(xì)胞移植和 HUMIMIC 多器官芯片平臺都是他研發(fā)工作的成果，已獲得 30 項族和數(shù)百項。他于2012年獲得多蘿西-赫加蒂獎（Dorothy Hegarty Award），2014年獲得德國農(nóng)業(yè)和消費者安全部動物保護研究獎（Animal Protection Research Prize），2017年獲得《ALTEX》雜志文章獎（Best Article Award），2021年獲得美國人道協(xié)會（The United States of America Humane Society for the Advancement of Replacement, Reduction and Refinement of Animals）羅素與伯奇獎（Russell & Burch Award）。

除學(xué)術(shù)生涯外，Uwe Marx教授還創(chuàng)辦了多家德國生物技術(shù)公司，其中包括ProBioGen、VITA34和TissUse。自 2020 年起，他擔(dān)任柏林工業(yè)大學(xué)分離出的公司 TissUse 的戰(zhàn)略官，負(fù)責(zé) HUMIMIC® 技術(shù)平臺的商業(yè)化。

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體外人體系統(tǒng)有機體生物學(xué)的概念在12年前就被提出來，當(dāng)時被稱為“芯片上的人體human-on-a-chip"或“芯片上的身體body-on-a-chip"，從“多器官串聯(lián)芯片Multi-Organ-on-Chip"發(fā)展而來，將多個類器官串聯(lián)起來共培養(yǎng)。

微生理系統(tǒng)MPS成為體外在生物學(xué)上可接受的最小尺度模擬人體生理和形態(tài)的技術(shù)平臺，因此，微生理系統(tǒng)能夠以的精度為每個患者篩選出個性化治療方案。與此同時，個人類類器官——干細(xì)胞衍生的復(fù)雜三維器官模型，可以在體外擴增和自我組織——已經(jīng)證明，只要給人類干細(xì)胞提供相應(yīng)誘導(dǎo)分化及生長環(huán)境，就可以在體外自我組裝成人體類器官。這些早期的類器官可以精確地反映出人體中對應(yīng)器官的一系列獨特的生理狀態(tài)和病理特征。我們現(xiàn)在把過去的“芯片上的人體human-on-a-chip"的概念發(fā)展成“類有機體Organismoid"的理論。首先，我們提出了“類有機體"的概念，即通過體外的自我組裝的過程，模仿個體從卵細(xì)胞到性成熟的發(fā)生過程，培養(yǎng)出的——微小的、無思維、無情感的體外的人體等效物。微流控微生理系統(tǒng)（MPS）人體長期類器官培養(yǎng)；（或器官芯片）可以模擬人類生物學(xué)，因此，可以對器官的生理功能、器官串?dāng)_和藥物的藥理作用進行詳細(xì)的時間研究。MPS努力的一個主要目標(biāo)是概括疾病狀態(tài)并研究藥物治療的效果。這些模型有可能改變藥物發(fā)現(xiàn)，使新的藥物靶點的有效研究和潛在鑒定，以及在生理學(xué)相關(guān)模型中對藥物干預(yù)進行測試。最近的一些出版物表明，在開發(fā)相關(guān)的人體模型方面取得了相當(dāng)大的進展，例如人體單器官肺芯片或肝臟芯片平臺。肺等價物和肝臟等價物的疾病模型的進一步發(fā)展正在進行中。然而，人類全身性疾病的進展是通過破壞兩個或多個器官的穩(wěn)態(tài)串?dāng)_。為了模擬這種系統(tǒng)相互作用，一些微生理平臺的目標(biāo)是在不同的培養(yǎng)室中開發(fā)不同類器官的芯片上共培養(yǎng)，通過微流體通道相互連接。在多器官芯片（MOC）平臺上成功建立了個人體皮膚活檢組織與三維（3D）人類肝臟球體的器官型穩(wěn)態(tài)長期共培養(yǎng)。隨后，建立基于moc的肝球體與人體三維腸道和神經(jīng)元組織模型長期共培養(yǎng)，進行全身重復(fù)劑量物質(zhì)測試。

---Marx Uwe

Department of Medical Biotechnology, Institute of Biotechnology, Technische Universit?t Berlin, Berlin, Germany,

TissUse GmbH, Berlin, Germany

An Individual Patient's "Body" on Chips – How Organismoid Theory Can Translate Into Your Personal Precision Therapy Approach. Frontiers in Medicine, 2021, Vol. 8

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微流控微生理系統(tǒng)（MPS）（或器官芯片）是指長期培養(yǎng)人體類器官，可以模擬人類生物學(xué)，因此，可以對器官的生理功能、器官之間的交流和藥物的獨理作用進行研究。MPS的一個主要目標(biāo)是構(gòu)建疾病模型并研究藥物治療的效果。這些模型可以促進藥物發(fā)現(xiàn)，新靶點的有效性研究和功能性鑒定，以及在生理學(xué)相關(guān)模型中對給藥進行測試。最近的一些文獻證明表明，科學(xué)界在開發(fā)相關(guān)的人體模型方面取得了相當(dāng)大的進展，例如人體單器官肺芯片或肝臟芯片。肺類器官和肝臟類器官的疾病模型的正在進一步發(fā)展中。然而，人類全身性疾病的發(fā)生通常是通過兩個或多個器官的穩(wěn)態(tài)交流通訊被破壞。為了模擬這種多器官相互作用的系統(tǒng)性，很多微生理平臺開發(fā)了不同類器官在芯片上的共培養(yǎng)，并且通過微流體通道相互連接。在多器官串聯(lián)芯片（MOC）平臺上成功建立了個人體皮膚活檢組織與三維（3D）人類肝臟類器官的穩(wěn)態(tài)長期共培養(yǎng)。隨后，也建立基于MOC的肝臟類器官、腸道類器官和神經(jīng)元（腦類器官）長期共培養(yǎng)，進行全身重復(fù)劑量物質(zhì)測試。

---Marx Uwe

Department of Medical Biotechnology, Institute of Biotechnology, Technische Universit?t Berlin, Berlin, Germany,

TissUse GmbH, Berlin, Germany

Functional coupling of human pancreatic islets and liver spheroids on-a-chip: Towards a novel human ex vivo type 2 diabetes model. Scientific Reports, 2017

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德國TissUse的HUMIMIC®類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)包括控制單元和芯片，控制單元能夠模擬人體內(nèi)生理環(huán)境，包括溫度、壓力、真空度、微流道循環(huán)頻率、時間等參數(shù)，芯片有不同的微流道設(shè)計，針對不同的器官可以單獨設(shè)置提供相應(yīng)的培養(yǎng)條件，提供精準(zhǔn)的培養(yǎng)和分化環(huán)境?？商峁┎煌惼鞴俚拇?lián)共培養(yǎng)方案，避免單一類器官無法模擬人體復(fù)雜生理學(xué)條件下器官相互通訊交流的不足。通過類器官模擬人類器官組織的生理發(fā)育過程，應(yīng)用于疾病模型、腫瘤發(fā)生、以及藥物安全性、有效性、毒性、ADME等方面的評估，旨在減少和取代實驗室動物測試，簡化人體臨床試驗。

德國TissUse的HUMIMIC®類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)是通過控制單元來控制微流體環(huán)境中的復(fù)雜條件，包括物理因素，如溫度（如37°C）、pH值、氧氣和濕度的供應(yīng)和控制；包括仿生機械學(xué)因素，例如：血液或尿液的流動，空氣在肺中的循環(huán)，膽汁或胰液的流動，血液和淋巴管的剪切應(yīng)力，骨骼和軟骨的壓力，皮膚的壓力、肺或胃的外壁，腸的蠕動運動，肌肉收縮等等；包括括神經(jīng)元和心臟組織的電信號。通過電生理配件實現(xiàn)了在體內(nèi)模擬組織特異性機電-生化信號的必要功能，能夠為肺、骨和軟骨提供擴張和壓縮力，以及用于肌肉，心臟，腦的電刺激和電信號監(jiān)測。

德國TissUse的HUMIMIC®類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)通過一個自動化設(shè)備來控制不同的芯片形式。比如HUMIMIC®Chip2芯片，能夠在每個芯片的兩個微流道連接的培養(yǎng)室中培養(yǎng)兩個不同或者相同的器官。芯片上的微泵在每個微流道中產(chǎn)生生理脈動液體循環(huán)流動。培養(yǎng)室可以靈活地裝載任何類型的器官，包括基于transwell的培養(yǎng)小室。芯片的底部是光學(xué)透明的玻璃，可以實現(xiàn)實時成像。

類器官，具有某一器官多種功能性細(xì)胞和組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的三維（3D）培養(yǎng)物，主要來源于人具有多項分化潛能的多能干細(xì)胞（包括人胚胎干細(xì)胞和人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞iPSCs）或成體干細(xì)胞。人多能干細(xì)胞能分化為個體所有類型的細(xì)胞，在體外，經(jīng)過誘導(dǎo)分化，模擬人體器官發(fā)育過程，能使人多能干細(xì)胞直接分化形成各種類器官；不同組織器官都存在內(nèi)源組織干細(xì)胞，在維持各器官的功能形態(tài)發(fā)揮著重要作用。這些干細(xì)胞在體外一定的誘導(dǎo)條件下，可以自組織形成一個直徑僅為幾毫米的具有組織結(jié)構(gòu)和多種功能細(xì)胞的三維培養(yǎng)物。器官芯片是獲取兩個或兩個以上不同的類器官，并且放置在特定的培養(yǎng)芯片上進行共培養(yǎng)，能模擬人體的多個器官參與的生理學(xué)過程。    

基于這一定義，可以發(fā)現(xiàn)類器官具備這樣幾個特征：
?    必須包含一種以上與來源器官相同的細(xì)胞類型；
?    應(yīng)該表現(xiàn)出來源器官所有的一些功能；
?    細(xì)胞的組織方式應(yīng)當(dāng)與來源器官相似。

類器官作為一個新興的技術(shù)，在科學(xué)研究領(lǐng)域潛力巨大，包括發(fā)育生物學(xué)、疾病病理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、再生機制、精準(zhǔn)醫(yī)療以及藥物毒性和藥效試驗。與傳統(tǒng)2D細(xì)胞培養(yǎng)模式相比，3D培養(yǎng)的類器官包含多種細(xì)胞類型，能夠形成具有功能的“微器官"，能更好地用于模擬器官組織的發(fā)生過程及生理病理狀態(tài)，因而在基礎(chǔ)研究以及臨床診療方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

類器官培養(yǎng)使研究人體發(fā)育提供了不受倫理限制的平臺，為藥物篩選提供了新的平臺，也是對現(xiàn)有2D培養(yǎng)方法和動物模型系統(tǒng)的高信息量的互補 。

類器官可以模擬人體的內(nèi)外環(huán)境和人體器官，幫助研究人員觀測用藥會對人體器官功能產(chǎn)生什么樣的影響。在提倡精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個體化治療的時代，類器官研究比傳統(tǒng)的二維細(xì)胞培養(yǎng)更具有針對性，并且可以區(qū)別不同癌癥對于相同藥物的反應(yīng)。不僅如此，研究者還希望通過誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞強大的再生潛能，體外生成新的器官或組織，然后移植入體內(nèi)以替代損壞的組織器官。此外，類器官為獲取更接近自然人體發(fā)育細(xì)胞用于細(xì)胞治療成為可能。通過類器官繁殖的干細(xì)胞群取代受損或者患病的組織，類器官提供自體和同種異體細(xì)胞療法的可行性，未來這一技術(shù)在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也擁有巨大的潛力 。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用中，患者衍生的類器官也被證明為有價值的診斷工具。在進行治療之前，采用從患者樣本來源的類器官篩查患者體外藥物反應(yīng)，旨在為癌癥和囊胞性纖維癥患者的護理提供指導(dǎo)并預(yù)測治療結(jié)果。隨著類器官培養(yǎng)系統(tǒng)以及其實驗開發(fā)技術(shù)的不斷發(fā)展，類器官應(yīng)用到了各大研究領(lǐng)域。    

類器官培養(yǎng)的應(yīng)用案例

類器官的應(yīng)用舉例---疾病模型

類器官的研究還可用于于疾病模型，如發(fā)育相關(guān)問題，遺傳疾病，腫瘤癌癥等。
通過使用患者的iPSCs可建立有價值的疾病模型，并能在體外模擬重現(xiàn)病人疾病模型；同時，類器官的建立可以實現(xiàn)對藥物藥效和毒性進行更有效、更真實的檢測。由于類器官可以直接由人類iPSCs直接培養(yǎng)生成，相比于動物模型很大程度上避免了因動物和人類細(xì)胞間的差異而導(dǎo)致的檢測結(jié)果不一致。

類器官的應(yīng)用舉例---藥效和毒理測試

可以從患者來源的健康和腫瘤組織樣品中建立類器官。與此同時類器官培養(yǎng)物可用于藥物篩選，這可將腫瘤的遺傳背景與藥物反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。來自同一患者健康組織的類器官的建立提供了通過篩選選擇性殺死腫瘤細(xì)胞而又不損害健康細(xì)胞的化合物來開發(fā)毒性較小的藥物的機會。自我更新的肝細(xì)胞類器官培養(yǎng)物可用于測試潛在新藥的肝毒性（臨床試驗中藥物失敗的原因之一）。在該實施例中，藥物B似乎適合于治療患者，因為它特異性殺死腫瘤類器官并且不引起肝毒性。

類器官的應(yīng)用舉例---重演腫瘤形成

類器官的培養(yǎng)和建立，可用于研究腫瘤生成過程中的突變過程，比如說，通過從同一腫瘤的不同區(qū)域培養(yǎng)無性繁殖的類細(xì)胞器，可以用來研究腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性。

來自不同健康器官的類器官的生長，然后對培養(yǎng)物進行全基因組測序，可以分析器官特異性突變譜。通過生長來自同一腫瘤不同區(qū)域的類器官，可以用于研究腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。區(qū)域特異性突變譜可以通過類器官的全基因組測序來揭示。使用與上述相似的方法，可以利用類器官來研究特定化合物對健康細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞突變譜的影響。

類器官的應(yīng)用舉例---腫瘤患者個性化醫(yī)療

有助于個性化治療策略的設(shè)計，利用病變和正常的類器官來評估各種治療方案?？梢院Y選多種活性藥物和小化合物，設(shè)計更有效的用藥方案。培養(yǎng)成熟的類器官還可以為器官再生和器官提供廣泛的組織來源。對類器官進行基因操作來修復(fù)缺失的功能，并移植回到患者體內(nèi)。

類器官的應(yīng)用舉例---類器官“生物Bank"

根據(jù)目前的研究進展，建立了活體類器官“生物bank"。其中，腫瘤來源的類器官在表型和基因上都與腫瘤相似。另外，腫瘤類類器官生物庫使生理學(xué)相關(guān)的藥物篩選成為可能?；铙w類器官生物庫可用于確定類器官是否對個體患者的藥物反應(yīng)，具有預(yù)測價值。

從結(jié)直腸癌患者的健康組織和腫瘤組織中提取的三維有機組織培養(yǎng)物被用于高通量藥物篩選，以確定可能促進個性化治療的基因藥物相關(guān)性

類器官串聯(lián)培養(yǎng)系統(tǒng)--- HUMIMIC的技術(shù)方案：

多器官串聯(lián)培養(yǎng)，在沒病人的情況下測試病人

類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)包括控制單元和芯片，控制單元能夠模擬人體內(nèi)生理環(huán)境，包括溫度、壓力、真空度、微流道循環(huán)頻率、時間等參數(shù)，芯片有不同的微流道設(shè)計，針對不同的器官可以單獨設(shè)置提供相應(yīng)的培養(yǎng)條件，提供精準(zhǔn)的培養(yǎng)和分化環(huán)境。類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)可提供不同類器官的串聯(lián)共培養(yǎng)方案，避免單一類器官無法模擬人體復(fù)雜生理學(xué)條件下器官相互通訊交流的不足。通過類器官模擬人類器官組織的生理發(fā)育過程，應(yīng)用于疾病模型、腫瘤發(fā)生、以及藥物安全性、有效性、毒性、ADME等方面的評估，旨在減少和取代實驗室動物測試，簡化人體臨床試驗。

為獲取更高相關(guān)與準(zhǔn)確的測試結(jié)果，我們開發(fā)了人體器官模型的自動芯片測試：

配備具有指示相關(guān)性的器官模型的芯片，以能夠在接觸生物體之前檢測其安全性和有效性；

最終為芯片配備患者自身相關(guān)病變器官的亞基，以評估整個個性化治療的效果；

人體生理反應(yīng)往往涉及更多介質(zhì)循環(huán)和不同組織間相互作用，多器官芯片才能全面反映出機體器官功能的復(fù)雜性、完整性以及功能變化，一個相互作用的系統(tǒng)才能更好的模擬整個系統(tǒng)中器官和組織的不同功能?？商峁┎煌惼鞴俚拇?lián)培養(yǎng)解決方案，避免單一類器官無法模擬人體復(fù)雜生理學(xué)條件下器官相互通訊交流的不足。把多種不同器官和組織培養(yǎng)在芯片上，然后通過微通道連接起來，集成一個相互作用的系統(tǒng)，從而模擬人體中的不同功能器官的交流通訊和互相作用。

德國TissUse專有的商用MOC技術(shù)支持的器官培養(yǎng)物的數(shù)量范圍從單個器官培養(yǎng)到支持復(fù)雜器官相互作用研究的器官數(shù)量，包括單器官、二器官、三器官和四器官培養(yǎng)的商業(yè)化的平臺。成功的案例包括：肝臟、腸、皮膚、血管系統(tǒng)、神經(jīng)組織、心臟組織、軟骨、胰腺、腎臟、毛囊、肺組織、脂肪組織、腫瘤模型和骨髓以及各自的多器官串聯(lián)組合方案。

德國TissUse公司專注于類器官培養(yǎng)系統(tǒng)研究22年，推出的HUMIMIC類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)，得到FDA和中國食品藥品檢定研究院的推薦，并被多個國際用戶單位認(rèn)可（包括：阿斯利康，拜耳，輝瑞，寶潔，貝爾斯多夫，聯(lián)合利華，GSK，MSD等等），可提供不同類器官的串聯(lián)培養(yǎng)解決方案，避免單一類器官培養(yǎng)無法模擬人體器官相互通訊關(guān)聯(lián)的缺陷，同時也提供相關(guān)的技術(shù)方案和后續(xù)方法試劑支持，屬于國際上少有的“Multi-Organ-Chip" 和“Human-on-a-chip"的方案提供者。相關(guān)方案已被廣泛應(yīng)用于藥物開發(fā)、化妝品、食品與營養(yǎng)和消費產(chǎn)品等多個領(lǐng)域。

類器官串聯(lián)培養(yǎng)系統(tǒng)---HUMIMIC系統(tǒng)

一、專業(yè)化的硬件（控制單元）
     主機（控制單元）是一個臺式設(shè)備，能夠控制類器官培養(yǎng)環(huán)境，包括溫度、壓力、真空度、微流道循環(huán)頻率、時間等參數(shù)；

7寸觸摸顯示器，控制面板可以在整個過程中對每個多器官芯片分別進行調(diào)節(jié)，無需外接電腦，軟件操控友好；

可以自主設(shè)置每個器官芯片的培養(yǎng)條件，包括溫度、壓力、真空度、微流道循環(huán)頻率、時間等參數(shù)；

可串聯(lián)培養(yǎng)2個不同（或相同）、3個不同的、4個不同的類器官；

3個連接拓展口，用于連接其他設(shè)備；

同時操控高達8個Chip3 / Chip3 plus，4個Chip2 /Chip4或這些的組合；

二、類器官芯片

芯片有不同的微流道設(shè)計，針對不同的器官可以單獨設(shè)置提供相應(yīng)的培養(yǎng)條件，提供精準(zhǔn)的培養(yǎng)和分化環(huán)境；

芯片的泵腔內(nèi)的柔性膜通過連接的管道，受到壓力或真空的作用，在微流道之中產(chǎn)生脈動體流；

二聯(lián)類器官芯片可以在一個芯片上串聯(lián)培養(yǎng)2個不同（或相同）的類器官；

三聯(lián)類器官芯片可以在一個芯片上串聯(lián)培養(yǎng)3個不同的類器官；

四聯(lián)類器官芯片可以在一個芯片上串聯(lián)培養(yǎng)4個不同的類器官；

三、服務(wù)方案（細(xì)胞、試劑，誘導(dǎo)方案）

四、器官模型和串聯(lián)培養(yǎng)技術(shù)

類器官串聯(lián)培養(yǎng)系統(tǒng)---HUMIMIC的應(yīng)用案例

1、神經(jīng)和肝臟類器官的串聯(lián)共培養(yǎng)（柏林工業(yè)大學(xué)）—二聯(lián)器官共培養(yǎng)的藥物敏感性

2015, Journal of Biotechnology,

A multi-organ chip co-culture of neurospheres and liver equivalents for long-term substance testing

目前用于藥物開發(fā)的體外實驗平臺無法模擬人體器官的復(fù)雜性，而人類和實驗室動物的系統(tǒng)差異巨大，因此現(xiàn)有的方案都不能準(zhǔn)確預(yù)測藥物的安全性和有效性。德國、葡萄牙和俄羅斯的研究團隊通過TissUse GmbH公司的微流控多器官芯片（MOC）平臺，測試毒物對多器官的作用，揭示了基于微流控的多器官串聯(lián)共培養(yǎng)能夠更好的模擬人體的生理學(xué)環(huán)境。在體外培養(yǎng)條件下，由于氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)有限，類器官培養(yǎng)往往會隨著時間的推移而去分化。然而微流控系統(tǒng)中通過持續(xù)灌注培養(yǎng)基，更好地控制環(huán)境條件，如清除分泌物和刺激因子，并且培養(yǎng)基以可控流速通過，以模擬血流產(chǎn)生的生物剪切應(yīng)力，因此類器官培養(yǎng)物可以保持良好的生長狀態(tài)。

雙器官串聯(lián)芯片（2-OC）能夠串聯(lián)共培養(yǎng)人的神經(jīng)球（NT2細(xì)胞系）和肝臟類器官（肝HepaRG細(xì)胞和肝HHSteC細(xì)胞）。在持續(xù)兩周的實驗中，反復(fù)加入神經(jīng)毒劑2,5-己二酮，引起神經(jīng)球和肝臟的細(xì)胞凋亡。跟單器官培養(yǎng)相比，串聯(lián)共培養(yǎng)對毒劑更敏感。因此，多器官串聯(lián)共培養(yǎng)在臨床研究中可以更準(zhǔn)確地預(yù)測藥物的安全性和有效性。推測這是因為一個類器官的凋亡信號導(dǎo)致了第二個類器官對藥物反應(yīng)的增強，這一推測得到了實驗結(jié)果的支持，即串聯(lián)共培養(yǎng)的敏感性增加主要發(fā)生在較低濃度藥物中。

2、心臟肝臟骨骼皮膚的串聯(lián)共培養(yǎng)（哥倫比亞大學(xué)）—四聯(lián)器官共培養(yǎng)的復(fù)雜通訊模型

哥倫比亞大學(xué)的科學(xué)家也開發(fā)了一種多器官串聯(lián)芯片，建立了串聯(lián)共培養(yǎng)心臟、肝臟、骨骼、皮膚的技術(shù)，發(fā)表于2022年的Nature Biomedical Engineering，中通過血液循環(huán)串聯(lián)培養(yǎng)4個類器官，保持了各個類器官的表型，還研究了常見的抗癌藥阿霉素對串聯(lián)芯片中的類器官以及血管的影響。結(jié)果顯示藥物對串聯(lián)共培養(yǎng)類器官的影響與臨床研究結(jié)果非常相似，證明了多器官串聯(lián)共培養(yǎng)能夠成功的模擬人體中的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征。

“注意的是，多器官串聯(lián)芯片能夠準(zhǔn)確的預(yù)測出阿霉素的心臟毒性和心肌病，這意味著，臨床醫(yī)生可以減少阿霉素的治療劑量，甚至讓患者停止該治療方案?！?/span>

Gordana Vunjak-Novakovic, Department of Biomedical Engineering, Columbia University

3、胰島和肝臟類器官的串聯(lián)共培養(yǎng)（阿斯利康）—二聯(lián)器官共培養(yǎng)的反饋通訊

2017, Nature Scientific Reports,

Functional coupling of human pancreatic islets and liver spheroids on-a-chip: Towards a novel human ex vivo type 2 diabetes model

人類系統(tǒng)性疾病的發(fā)生過程都是通過破壞兩個或多個器官的自我平衡和相互交流。研究疾病和藥療就需要復(fù)雜的多器官平臺作為體外生理模型的工具，以確定新的藥物靶點和治療方法。2型糖尿病（T2DM）的發(fā)病率正在不斷上升，并與多器官并發(fā)癥相關(guān)聯(lián)。由于胰島素抵抗，胰島通過增加分泌和增大胰島體積來滿足胰島素不斷增加的需求量。當(dāng)胰島無法適應(yīng)機體要求時，血糖水平就會升高，并出現(xiàn)明顯的2型糖尿病。由于胰島素是肝臟代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可以將生產(chǎn)葡萄糖的平衡轉(zhuǎn)變?yōu)橛欣谄咸烟堑膬Υ?，因此胰島素抵抗會導(dǎo)致糖穩(wěn)態(tài)受損，從而導(dǎo)致2型糖尿病。過去已經(jīng)報道了多種表征T2DM特征的動物模型，但是，從動物實驗進行的研究往臨床上轉(zhuǎn)化的效果不佳。更重要的是，目前使用的藥物，雖然能緩解糖尿病癥狀，但對疾病進一步發(fā)展的治療效果有限。

胰腺和肝臟是參與維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)的兩個關(guān)鍵器官，為了模擬T2DM，阿斯利康（AstraZeneca）的科學(xué)家利用TissUse GmbH公司的微流控多器官芯片（MOC）平臺，通過微流控通道相互連接，建立一個雙器官串聯(lián)芯片（2-OC）模型，實現(xiàn)芯片上胰腺和肝臟類器官的串聯(lián)共培養(yǎng)，在體外模擬了胰腺和肝臟之間的交流通訊。

建立串聯(lián)共培養(yǎng)類器官（胰島+肝臟）和單獨培養(yǎng)類器官（僅胰島或肝臟），在培養(yǎng)基中連續(xù)培養(yǎng)15天，串聯(lián)共培養(yǎng)顯示出穩(wěn)定、重復(fù)、循環(huán)的胰島素水平。而胰島單獨培養(yǎng)的胰島素水平不穩(wěn)定，從第3天到第15天，降低了49%。胰島與肝球體串聯(lián)共培養(yǎng)中，胰島可長期維持葡萄糖水平，刺激胰島素分泌，而單獨培養(yǎng)的胰島，胰島素分泌顯著減少。胰島分泌的胰島素促進了肝球體對葡萄糖的利用，顯示了串聯(lián)共培養(yǎng)中類器官之間的功能性交流。在單獨培養(yǎng)中的肝球體中，15天內(nèi)循環(huán)葡萄糖濃度穩(wěn)定維持在~11 mM。而與胰島共培養(yǎng)時，肝球體的循環(huán)葡萄糖在48小時內(nèi)降低到相當(dāng)于人正常餐后的水平度，表明胰島類器官分泌的胰島素刺激了肝球體攝取葡萄糖。

4、肺腫瘤和皮膚類器官的串聯(lián)共培養(yǎng)（拜耳）—抗體藥物對腫瘤和正常器官的影響

針對EGFR抗體的藥物在癌癥治療中被廣泛應(yīng)用。然而，抗癌藥物的使用量與皮膚不良反應(yīng)成正比相關(guān)，皮膚毒性是上皮生長因子受體(EGFR) 靶向治療中常見的副作用。但是對于后者的預(yù)測目前的方法均無法實現(xiàn)。

雙器官串聯(lián)芯片（2-OC）模型，實現(xiàn)芯片上皮膚和腫瘤的共培養(yǎng)，用于模擬重復(fù)給藥的劑量實驗，同時還生成安全性和有效性的數(shù)據(jù)，可以在非常早的階段檢測到西妥昔單抗cetuximab對皮膚的幾個關(guān)鍵副作用。這種體外分析能夠在臨床表現(xiàn)之前預(yù)評估毒性副作用，可以替代動物試驗，有望成為評價EGFR抗體和其他腫瘤藥物治療指數(shù)的理想工具。

5、皮膚-肝臟類器官的串聯(lián)共培養(yǎng)（拜爾斯道夫公司）—評估化妝品不同的給藥途徑

一種獨特的基于芯片的組織培養(yǎng)平臺已經(jīng)開發(fā)出來，使化妝品和藥物對一套微型人體器官的影響測試成為可能。這種“人-片"平臺旨在生成可復(fù)制的、高質(zhì)量的人體物質(zhì)安全性預(yù)測體外數(shù)據(jù)。被測物質(zhì)進入表皮或在表皮內(nèi)代謝，然后泵入肝臟并激活相應(yīng)的CYPs。因此，在肝臟和皮膚的聯(lián)合培養(yǎng)中，多器官芯片是一種有前途的體外方法，用于全身和局部劑量的化妝品和藥物。

皮膚等效物的培養(yǎng)整合在一個系統(tǒng)中。芯片上的微泵使代謝運輸和附加的生理剪切應(yīng)力成為可能。肝臟和皮膚等效物存活10天，并顯示緊密連接和特異性轉(zhuǎn)運蛋白的表達。每天服用咖、維甲酸和倍他米松-21-戊酸，持續(xù)7天，以研究已知可被皮膚和肝臟代謝的化合物的作用。將表面敷于表皮的效果與直接敷于培養(yǎng)基的效果進行比較，分析對皮膚滲透和代謝的影響。對肝臟和皮膚等價物進行代謝酶、轉(zhuǎn)運體、分化標(biāo)記物的表達和活性分析。結(jié)果顯示，在蛋白水平和mRNA水平上，根據(jù)不同物質(zhì)處理，ⅰ、ⅱ期酶均有本構(gòu)性和誘導(dǎo)性表達。因此，在肝臟和皮膚的聯(lián)合培養(yǎng)中，多器官芯片是一種有前途的體外方法，用于全身和局部劑量的藥物和化妝品。

6、肺類器官在芯片上的培養(yǎng)（菲莫國際）_—空氣環(huán)境對呼吸道的影響

使用類人肺模型研究吸入氣溶膠的沉積和吸附，從而使體外人體呼吸毒性的數(shù)據(jù)更加準(zhǔn)確和可預(yù)測。目前的體外氣溶膠暴露系統(tǒng)通常不能模擬這些特性，這可能導(dǎo)致在體外生物測試系統(tǒng)中交付非現(xiàn)實的、非人體相關(guān)的可吸入試驗物質(zhì)劑量。模擬和研究體外氣溶膠暴露裝置-吸入器可主動呼吸、操作醫(yī)用吸入器，或吸吸煙草制品。此外，它可以填充從人類呼吸道不同區(qū)域分離的三維上皮細(xì)胞。包括口腔、支氣管和肺泡細(xì)胞培養(yǎng)物的氣溶膠傳遞和相容性的概念的研究，將其應(yīng)用于測試系統(tǒng)，吸入產(chǎn)生的生理條件下，測試表現(xiàn)在人的呼吸道的方式。這種方法的優(yōu)點是，它無需花費昂貴、耗時和具有科學(xué)挑戰(zhàn)性的工作來確定體內(nèi)提供的劑量，默認(rèn)情況下，適用于任何測試煙草燃燒產(chǎn)生的氣體和任何測試成分。

此外，通過功能和結(jié)構(gòu)上培養(yǎng)人的呼吸道器官模型，該系統(tǒng)消除了在處理呼吸道不同區(qū)域時重復(fù)暴露與吸煙環(huán)境，并能夠測試任何相關(guān)的呼吸模式或行為。由于該系統(tǒng)能夠自行產(chǎn)生或取樣測試氣溶膠，且其方式與人類呼吸道的做法高度相似，因此消除了在外部測試大氣產(chǎn)生或取樣過程中引入實驗人工制品的風(fēng)險。

通過建立類器官培養(yǎng)和鑒定平臺，培養(yǎng)人肺類器官模型，研究煙草燃燒后的氣體對人體內(nèi)健康的影響，從而煙草行業(yè)的一場技術(shù)變革，以創(chuàng)造一個無害煙的未來，并最終以無害煙產(chǎn)品取代香煙，從而造福于那些原本會繼續(xù)吸煙的成年人、社會、公司。

7、腸-肝臟串聯(lián)共培養(yǎng)（菲莫國際）—藥物吸收和毒性過程

藥物性肝臟損傷（DILI）是藥物研發(fā)的主要障礙，會導(dǎo)致藥物撤市（2021 年；2016 年）。動物模型與人體之間的差異以及日益嚴(yán)格的倫理要求，使得有必要采用新的藥物安全性評估模型（2014 年）。這種微生理系統(tǒng)（MPS），也稱為“芯片上的器官"，是一種通過結(jié)合微流控、微制造和三維（3D）細(xì)胞培養(yǎng)構(gòu)建的裝置。它能夠為動物模型重現(xiàn)生理相關(guān)的器官功能。MPS平臺是一種微型化的體外生理環(huán)境（Shinohara等，2021）。 這使得能夠模擬和精確控制化學(xué)梯度和生物力學(xué)力，以模擬體內(nèi)環(huán)境并響應(yīng)。預(yù)定義的微流控通道充當(dāng)工程化的血管，重現(xiàn)體內(nèi)生理組織功能（Low 等，2020 年），并允許與其他多器官系統(tǒng)聯(lián)合（Kulthong 等，2020 年）。此外，多器官系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)實時組織功能監(jiān)測（Milani 等，2022 年）。 由微流道串聯(lián)的多器官芯片模型能夠進一步模擬人類動態(tài)反應(yīng)和內(nèi)部器官相互作用（Arakawa 等，2020 年），并為藥物暴露與藥物效果/毒性的關(guān)系提供輔助證據(jù)。腸和肝臟是主要的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）器官，因此在藥代動力學(xué)（PK）研究中非常重要（Vernetti 等，2017 年）。

為了彌補動物模型的局限性，提出了新的藥物安全性評估模型，以完善和減少現(xiàn)有的模型。為了在體外腸-肝臟的微生理系統(tǒng)（MPS）中模擬藥物的吸收和代謝，并預(yù)測藥代動力學(xué)和毒性效應(yīng)，中國食品藥品檢定研究院安全評價研究所（國家藥物安全評價監(jiān)測中心），中國醫(yī)學(xué)院 & 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，德國TissUse GmbH公司的科學(xué)家一起合作，建立了一個腸-肝臟串聯(lián)培養(yǎng)芯片，檢測了APAP（對乙酰氨基酚）過量后的急性肝臟損傷過程，并于2024年9月發(fā)表于《Food and Chemical Toxicology》雜志。

使用 Caco-2 和 HT29-MTX-E12 細(xì)胞系建立了腸類器官，同時利用 HepG2、HUVEC-T1 和經(jīng) PMA 誘導(dǎo)的 THP-1 以及人類肝臟星狀細(xì)胞建立了肝臟類器官。使用高效液相色譜法測定 APAP 濃度，并使用 Phoenix 軟件通過非房室分析法擬合藥代動力學(xué)參數(shù)。肝臟損傷生物標(biāo)志物天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的變化，以及肝臟功能標(biāo)志物白蛋白表明，這兩個器官芯片模型在 4 天內(nèi)的短期培養(yǎng)是穩(wěn)定的。在給藥對乙酰氨基酚（APAP）后，活性氧信號增強，同時線粒體膜電位降低，caspase-3（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3）被激活，p53 信號增強，表明 APAP 過量引發(fā)了毒性反應(yīng)。在腸肝臟多器官系統(tǒng)模型中，我們擬合了毒代動力學(xué)參數(shù)，并模擬了 APAP 過量后的肝臟毒性過程，這將有助于器官芯片在藥物毒性檢測中的應(yīng)用。

類器官串聯(lián)培養(yǎng)系統(tǒng)---HUMIMIC的介紹視頻

類器官串聯(lián)培養(yǎng)系統(tǒng)---HUMIMIC AutoLab自動化方案

自動化的優(yōu)勢

24小時/7天連續(xù)操作與數(shù)據(jù)采集

靈活的加液/給藥方案與觀察

無中斷的細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境

在處理復(fù)雜的器官組合時，大大減少了人工操作的工作量

提高不同用戶、不同實驗室之間的可重復(fù)性

機器學(xué)習(xí)和人工智能（AI）

芯片操作平臺

同時培養(yǎng)24個多器官芯片

系統(tǒng)性微流道培養(yǎng)基循環(huán)

培養(yǎng)基交換、給藥方式與樣品提取

培養(yǎng)箱無菌條件下的液體處理

顯微鏡

常規(guī)顯微分析和實時質(zhì)量控制

熒光和明場成像，最大放大倍數(shù)10X

自動凍存

自動從4°C儲存箱中提供培養(yǎng)基、試劑和樣本

細(xì)胞培養(yǎng)材料儲備

AutoLab 分析功能

球體和細(xì)胞檢測

追蹤記錄細(xì)胞和球體大小、形態(tài)和數(shù)量的變化

CO2或pH熱圖

虛擬AI染色

類器官串聯(lián)培養(yǎng)系統(tǒng)---HUMIMIC的參考文獻

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北京佰司特科技有限責(zé)任公司

類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)—HUMIMIC；類器官灌流式培養(yǎng)和代謝監(jiān)測系統(tǒng)—IMOLA；

蛋白穩(wěn)定性分析儀—PSA-16；單分子穩(wěn)定性分析儀（磁鑷力譜測量儀）—HiMT；單分子質(zhì)量光度計—TwoMP；超高速視頻級原子力顯微鏡—HS-AFM；微流控擴散測量儀—Fluidity One-M；

微納加工點印儀—NLP2000/DPN5000；臺式原子力顯微鏡—ACST-AFM；全自動半導(dǎo)體式細(xì)胞計數(shù)儀—SOL COUNT；農(nóng)藥殘留定量檢測儀—BST-100；